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HER2表达水平区分迎无创评估新模型
乳腺癌是全球女性最常见的恶性,也是癌症相关死亡的主要原因之一[1]。人表皮生长因子受体2(HER2)在乳腺癌分子分型及治疗中具有关键作用。随着新型抗体偶联药物(ADC)的出现,HER2低表达亚型[免疫组化(IHC)1+或IHC2+伴原位杂交(ISH)-]逐渐受到关注。精确区分HER2-zero、低表达(HER2-low)与阳性(HER2-positive)对筛选新型ADC治疗的潜在获益人群至关重要[2,3]。
目前磁共振成像(MRI)在乳腺癌诊断、分期及疗效监测中发挥着重要作用,但传统影像组学方法依赖人工特征提取且可解释性有限。Vision Transformer(ViT)是一种通过自注意力机制捕获图像全局与局部信息的深度学习架构,在医学影像分析中成效显著。通过对模型预测开展生物信息学分析,可探索其决策与肿瘤生物学特性的关联,揭示模型生物学可解释性并推动临床应用。基于以上背景,近期一项发表在
Advanced Science杂志的研究基于动态对比增强 MRI(DCE-MRI)构建了ViT深度学习模型,旨在实现HER2状态的无创区分,并通过注意力热图与转录组学关联分析阐明模型生物学可解释性,验证其预测评分对总生存期(OS)的预后价值 [4] 。
图1 研究标题
研究设计与方法
■研究患者
复旦大学附属肿瘤医院(FUSCC)队列纳入2011年11月至2016年1月期间收治的879例乳腺癌患者。广州市第一人民医院(GFPH)队列纳入2017年11月至2022年12月期间收治的100例患者。中国医科大学附属第一医院(FHCMU)队列纳入2018年10月至2021年12月期间收治的140例患者。纳入标准为:a) 病理确诊的原发性乳腺癌;b) 治疗前可获得MRI图像;c) 通过术后标本IHC和/或ISH确定HER2表达状态。排除标准包括:a) DCE-MRI数据不完整;b) 严重运动伪影;c) 多病灶HER2表达状态不一致。最终FUSCC队列保留708例样本,GFPH队列80例,FHCMU队列101例。此外,FUSCC队列包含每位患者的随访数据(n=708),其中367例具有手术切除肿瘤标本匹配的RNA测序数据,可用于影像与转录组特征的整合分析。
其次,研究设计了包含两项分类任务的诊断框架。任务1旨在区分HER2阴性与HER2低表达/阳性乳腺癌。任务2旨在区分HER2低表达与阳性乳腺癌。两项任务中,FUSCC队列患者按8:2比例随机分配至训练集和验证集,GFPH队列和FHCMU队列患者作为外部测试集。研究流程图见图2。
图2 项目流程图
■研究终点
预后预测的主要终点为无复发生存期(RFS),定义为从诊断至首次出现局部区域复发、远处转移、对侧乳腺癌确诊或全因死亡的时间。次要终点为总生存期(OS)云上速配,定义为从诊断至全因死亡的时间。末次随访时未发生事件者按截尾数据处理。
■模型开发
训练两个ViT深度学习模型:1)区分HER2阴性与HER2低表达/阳性乳腺癌;2)区分HER2低表达与阳性乳腺癌。
■统计分析
患者特征分析中,连续变量采用t检验,分类变量采用χ2检验或Fisher精确检验。ViT模型性能基于准确率、敏感性、特异性及受试者工作特征曲线下面积(AUC)进行评估。最佳分类阈值由约登指数确定。采用Bootstrap法(1000次)计算95%置信区间(CI),采用Kaplan-Meier法估计OS和RFS生存曲线,采用时序检验(log-rank test)比较组间生存差异。通过单变量及多变量Cox比例风险回归模型计算风险比(HR)及其95%CI,以确定与OS相关的预后因素。所有统计检验均为双侧,P<0.05视为具有统计学显著性。
关键研究结果
■患者临床特征
FUSCC队列(n=708)、GFPH队列(n=80)和FHCMU队列(n=101)患者的临床特征总结于表1。FUSCC队列患者平均年龄为52.6岁[标准差(SD)=10.5],GFPH队列为54.4岁(SD=9.3),FHCMU队列为49.2岁(SD=10.4)。在FUSCC队列中,中位RFS为78.1个月[四分位距(IQR):37.6-90.6],中位OS为80.4个月(IQR:52.4-91.3)。对于任务1和任务2,训练集与验证集之间基线特征无统计学显著差异。
表1 患者基线特征汇总
■模型区分HER2-zero/低表达/阳性状态的性能
模型在训练集、验证集和测试集区分HER2阴性与低表达/阳性的性能如图3A所示。训练集的受试者工作特征AUC为0.85,验证集为0.80,测试集1(GFPH队列)为0.73,测试集2(FHCMU队列)为0.71。
图3 ViT模型在区分HER2表达不同状态方面的性能
此外,模型在训练集的准确率、敏感性、特异性和F1分数分别为0.73、0.70、0.83和0.81,验证集为0.74、0.76、0.67和0.82云上速配,测试集1为0.65、0.64、0.70和0.76,测试集2为0.71、0.89、0.19和0.82(表2,图3B,C)。
表2 ViT模型区分HER2表达状态的性能指标
模型在训练集、验证集和测试集区分HER2低表达与阳性的性能如图3D所示。训练集AUC为0.95,验证集为0.86,测试集1为0.80,测试集2为0.79。训练集中的准确率、敏感性、特异性和F1分数分别为0.91、0.92、0.88和0.93;验证集为0.77、0.63、0.89和0.72;测试集1为0.74、0.53、0.92和0.65;测试集2为0.67、0.55、0.95和0.70。
■模型区分HER2低表达与阳性的注意力热图分析
为增强深度学习模型区分HER2阳性与低表达乳腺癌患者的可解释性,采用注意力热图通过颜色梯度可视化像素重要性,突显对模型决策贡献最显著的区域。HER2低表达组中,注意力热图显示出更广泛且更强烈的激活区域,反映了HER2低表达肿瘤的异质性特征;而在HER2阳性组中,激活区域数量较少且更为集中(图4A,B)。
图4 代表性患者(6例)的注意力图
■模型区分HER2低表达与阳性的生物学基础
为探究模型区分HER2低表达与阳性预测结果的生物学基础,我们基于模型预测分组进行差异基因表达分析。共鉴定出1173个差异表达基因(DEGs)。其中ERBB2、GRB7和S100A9在HER2阳性肿瘤中上调最显著,而SCUBE2在HER2阳性肿瘤中下调最显著。
研究还通过GO和KEGG分析进一步阐明模型相关基因的生物学功能。GO分析显示免疫相关过程显著富集,包括免疫受体活性(校正p值<0.001)和细胞因子受体活性(p<0.001),这些过程在免疫调节和肿瘤-免疫相互作用中至关重要。此外,T细胞受体结合和MHC蛋白复合物结合通路也显著富集(p<0.001),提示抗原提呈和免疫监视参与肿瘤-免疫动态调控(图4E)。KEGG分析进一步支持上述发现,主要富集通路包括细胞因子-细胞因子受体相互作用(p<0.001)和趋化因子信号通路(p<0.001)。这些通路在免疫系统调控和细胞通讯中发挥核心作用。此外,细胞黏附分子(p<0.001)和抗原加工与提呈通路富集,提示模型预测可能捕获了免疫细胞与肿瘤细胞互作模式的生物学差异(图4D)。
此外,基于DEGs构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,并通过最大团中心性(MCC)方法识别了前10位枢纽基因,包括CTLA4、CD4、CD8A、CCR7、CD27、GZMB、PRF1、IL7R、FCGR3A和CD69(图4F)。这些基因主要参与免疫调节和T细胞活化,反映模型在区分HER2阳性与低表达肿瘤时聚焦于免疫相关机制。
■模型区分HER2低表达与阳性的预后价值
为探索模型的预后价值,在FUSCC队列中基于实际HER2状态和模型预测风险进行分组(截断值=0.5,源自模型预测),采用Kaplan-Meier分析评估RFS和OS。结果发现,预测高风险组患者的OS显著更差(p=0.02,图5A),而按实际HER2状态分组则未见OS显著差异(p=0.069)。此外,无论按预测风险分组还是实际HER2状态分组,RFS均无显著差异(均p>0.05)。多变量Cox分析证实,预测高风险组是OS的独立预后因素(HR=2.52;95%CI,1.29-4.93;p=0.007;图5B,表3)。
图5 (A)模型预测高危组和低危组OS的Kaplan-Meier分析(B)FUSCC队列中基于OS的多变量Cox比例风险模型森林图
表3 FUSCC队列中OS的单变量和多变量Cox回归分析
总结与讨论
本研究基于DCE-MRI构建ViT深度学习模型,实现了乳腺癌HER2表达状态(阴性/低表达/阳性)的无创精准评估。模型在多中心外部验证中表现出色,其性能优势源于ViT架构对影像全局与局部特征的深度整合。转录组学分析揭示模型预测结果与免疫微环境特征显著相关(如HER2低表达肿瘤中抗原提呈通路富集),证实其生物学可解释性,生存分析进一步显示模型预测评分是OS的独立预后因子。总体而言,相较于传统病理检测,该模型提供了一种综合无创方案,尤其为HER2低表达这一新兴治疗靶向亚型的临床决策提供重要支持,推动乳腺癌精准肿瘤学实践。
参考文献:
[1]Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2024 CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49.
[2]Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
[3]Tarantino P, et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023;34(8):645-659.
[4]Zhang X, et al. A Dynamic Contrast-Enhanced MRI-Based Vision Transformer Model for Distinguishing HER2-Zero, -Low, and -Positive Expression in Breast Cancer and Exploring Model Interpretability. Adv Sci (Weinh). Published online June 9, 2025.
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审批编号:CN-164032,过期日期:2026-07-22
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